Substrate‐inspired fragment merging and growing affords efficacious LasB inhibitors

Extrazelluläre Virulenzfaktoren haben sich als attraktive Ziele in der aktuellen Antibiotikaresistenzkrise erwiesen. Der Gram-negative Erreger Pseudomonas aeruginosa sezerniert den Virulenzfaktor Elastase B (LasB), eine wichtige Rolle im Infektionsprozess spielt. Hier berichten wir über einen submikromolaren, nicht-peptidischen, fragmentartigen Inhibitor von LasB, durch sorgfältige visuelle Analyse Strukturdaten entdeckt wurde. In Anlehnung an das natürliche LasB-Substrat wurde ursprüngliche Fragment erfolgreich fusioniert und vergrößert. optimierte ist einfache Chemie zugänglich behält seine Selektivität bei, wobei die Aktivität erheblich verbessert wird, was Kristallstruktur LasB Komplex mit dem erklärt werden kann. Wir zeigen auch verbesserte vivo-Wirksamkeit des optimierten Hits Galleria mellonella-Larven, Bedeutung dieser Klasse Verbindungen vielversprechende Arzneimittelkandidaten unterstreicht.